Né dans le château de Blois, Louis XII en fait sa résidence principale. Il y fait édifier une magnifique aile dans un style gothique tardif. Son successeur François Ier y installe la cour de France et lance la construction d'une nouvelle aile dans le style Renaissance desservie par un monumental escalier extérieur. Son épouse, Claude de France, y met au monde ses sept enfants, valant au palais le surnom de "Pouponnière royale". Jusqu'à la mort de Henri III, le château de Blois restera la résidence principale des rois de France. Le futur Henri IV et Marguerite de France y célébreront leurs fiançailles. Plus tard, Gaston d'Orléans, frère de Louis XIII, qui recevra le château en apanage, confie à Mansart le soin d'édifier un logis neuf. Mais Gaston ne l'habitera jamais, laissant une coquille vide.
"Plus grand mort que vivant"
Naissances, fiançailles, fêtes, réceptions fastueuses... le château de Blois aurait pu incarner les jours heureux des Valois, si un événement dramatique n'était venu, à jamais, plomber sa mémoire : l'assassinat du duc de Guise, le 23 décembre 1588. Henri III qui règne alors sur la France voit son pouvoir menacé par Henri de Guise, lieutenant-général du royaume et chef de la ligue à Paris, qui l'oblige à réunir les États généraux dans le château. Menacé d'être déchu par les cinq cents députés, le souverain décide de faire assassiner le duc. Parmi ses quarante-cinq derniers fidèles, il en désigne huit pour rester dans sa chambre armés de poignards cachés sous leurs manteaux. Douze autres sbires sont envoyés dans le cabinet vieux pour s'y cacher. Ces préparatifs achevés, Henri III envoie chercher le Balafré pour l'inviter à le rencontrer dans le cabinet vieux. Celui-ci arrive dans la chambre du roi après avoir emprunté un accès qui, aujourd'hui, n'existe plus. Il salue les gentilshommes présents sans méfiance avant d'emprunter le couloir menant au cabinet.
Quand il pousse la porte, il voit les douze spadassins placés par le roi, la rapière à la main. Aussitôt, il comprend et fait demi-tour vers la chambre du roi où les huit gentilshommes, qui ont dégainé leurs coutelas, lui tombent dessus à bras raccourcis. Le duc de Guise repousse quatre hommes, en blesse un cinquième avec son drageoir, mais finit par s'écrouler, percé de trous, près du lit du roi en gémissant : "Miserere mei Deus", avant d'expirer. C'est alors que le roi apparaît, et se serait écrié à la vue du corps. "Mon Dieu, qu'il est grand ! Il paraît encore plus grand mort que vivant !"